La noticia no esperó a que en agosto se cumplan 20 años de la publicación del paper en el que el japonés Shinya Yamanaka presentó sus famosas IPS, pero lo que sigue acá también ocurrió en Japón, también se centra en ese tipo de células y también es un hito: aprobaron el primer tratamiento con células madre reprogramadas. Las usarán para tratar pacientes con Parkinson y afecciones cardíacas. Es una aprobación condicional y se circunscribe a Japón, pero resulta que en Argentina hay un investigador que con su equipo tiene en marcha la primera startup local dedicada a este tipo de innovación biotecnológica. Se llama Fernando Pitossi.
En estos días, la expresión “células madre” fue algo banalizada. Figura aleatoriamente en etiquetas de cremas y ungüentos corporales o en productos capilares, cuyas publicidades aseguren ofrecer una infusión regeneradora. Veamos, en verdad, qué son.
Las células madre están en los organismos vivos y tienen la particularidad de tener un gran potencial que en muchos casos consiste en no tener una función específica asignada, como si fueran un cuaderno en blanco listo para ser completado.
Las hay con distintos niveles de capacidad. Para infantilizar el relato siguiendo la metáfora del cuadernito, en algunas se puede escribir de todo (por ejemplo, las células madre presentes en los embriones), pero en otras, sólo temas específicos, ya que su potencial no es tan grande. Algunas células madre son algo así como “precursoras”; usinas generadoras de más células, cuyos hijos serán “cuadernos” en los que siempre se podrán escribir los mismos temas. Por ejemplo (volviendo a los mamíferos), células madre de las que sólo nacen células oculares.
A diferencia de lo que se dijo recién, las IPS son células madre que, 1) tienen el mayor potencial posible (en ellas se puede escribir de todo), y 2) son creadas en el laboratorio (in vitro) a partir de células comunes del cuerpo. Como esas células ya están «escritas» (siguiendo la idea del cuaderno), para crear las IPS los científicos deben borrar todas las hojas escritas y dejarlas a punto o en cero.
El objetivo es poder escribir en ellas otra vez, lo que en la práctica significa llevarlas «de la mano» para que se conviertan en un tipo de célula que antes no eran.
Así, de ser originariamente células de la piel, podrían transformarse (tras ser reseteadas como IPS) en miocardiocitos (células del corazón), por ejemplo, lo que permitiría hacer nacer (casi de la nada, sin un mamífero involucrado…) todo un tejido cardíaco que podría ser luego trasplantado para reparar un corazón dañado.
Este fue el hallazgo del japonés Yamanaka hace 20 años. A esas células las llamó «células madre pluripotentes inducidas», o IPSC (o más sintéticamente, IPS), y le valieron el Premio Nobel en 2012.
De ese tiempo a esta parte circularon noticias de todo tipo relativas a las células madre. En especial, casos nada felices de usos clandestinos en pacientes, que derivaron en inconvenientes con infusiones de IPS no autorizadas por los organismos regulatorios.
Nada vino siendo tan simple en esto de cómo usar las IPS. Muchos experimentos se traducían en trasplantes que terminaban en formaciones tumorales. Y por eso, ningún científico más o menos serio estimó de entrada que los tratamientos exitosos con estas partículas demoraría no menos que un par de décadas.
¿Ese momento llegó?
Células madre y Parkinson: de Yamanaka a la Argentina
En Argentina hay un hombre reconocido internacionalmente por su desempeño en este campo, que desde su metrito porteño en Parque Centenario persigue esto tan complejo de, por ejemplo, hacer crecer neuronas a partir de células de la piel reprogramadas. Es Fernando Pitossi, bioquímico, doctor en Ciencias Biológicas e investigador Superior del Conicet en el Laboratorio de terapias regenerativas y protectoras del Sistema Nervioso Central (que dirige), dependiente de la Fundación Instituto Leloir.
Pitossi está iniciando la primera startup local (Corecell) dedicada a las células madre IPS transformadas en neuronas para tratamiento de Parkinson. “Estamos en plena búsqueda de inversores y ya hay algunos interesados”, compartió con Clarín.
Consideró la aprobación japonesa como “un punto de inflexión”, aunque aclaró que “se da en un contexto regulatorio particular: a diferencia de otros países, Japón permite una aprobación condicional después de la fase 2 de ensayos clínicos; es decir, con muy pocos pacientes estudiados, siempre que se haya demostrado seguridad y eficacia”.
Del modo como se trabaja en ese país asiático, el tratamiento puede empezar a usarse en pacientes mientras el Ministerio de Salud monitorea o hace un seguimiento “en la calle”, respecto de cómo está funcionando. En cierto sentido, se podría decir que la fase 4 o etapa de farmacovigilancia, equivale a la fase 3 de Japón.
Según Pitossi, los japoneses utilizan en este tratamiento “células que ya están encaminadas a convertirse en neuronas: lo que se inyecta estrictamente son precursores neuronales. Ya tienen predestinado su destino como neuronas, pero terminan de madurar en el cerebro”.
En el caso cardíaco, la estrategia es distinta: se generan células musculares del corazón para reparar zonas dañadas del órgano. En concreto, «un tejido compuesto por miocardiocitos para emparchar el corazón”.
Con su regular cuota de cautela, Pitossi advirtió que “esto también se aprobó en forma condicional”. La farmacovigilancia es un paso crucial que habrá que atravesar.
Pero también otro asunto: cómo lograr que el cuerpo no rechace las células trasplantadas.
El problema de la inmunidad
Uno de los grandes desafíos de estos tratamientos es cómo evitar el rechazo inmunológico natural del organismo. Según contó Pitossi, hay dos estrategias principales: usar células del propio paciente (tratamiento autólogo), lo que garantiza total compatibilidad inmunológica, o utilizar las de un donante.
Aunque las primeras parecen las más convenientes, la cosa es más complicada porque implica el desarrollo de terapias 100% personalizadas. “Usar las células del paciente puede parecer mejor, pero es mucho más caro porque la producción de células se divide por una sola persona y solo para ella”, subrayó el investigador.
A la vez, la alternativa del donante, aunque reduce mucho los costos (hasta un 86% respecto de la primera opción), introduce el problema -nada menor- del rechazo al trasplante.
En este punto entran Pitossi y su equipo, con su trabajo de años de laboratorio en este campo. Precisamente, plantean una tercera vía que consiste en modificar genéticamente las células del donante para que sean menos reconocibles por el sistema inmune.
En busca de una tercera vía
La estrategia de Pitossi pretende juntar dos logros mayúsculos que ya dejaron una marca imborrable en los anales de la historia de la ciencia. Además de las IPS de Yamanaka, las míticas tijeras moleculares de edición génica CRISPR-Cas9, tecnología desarrollada por las científicas Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna, Premio Nobel de Química 2020.
Todo empieza a cobrar lógica: dado que las IPS vienen con información del donante que podría despertar una alarma para el sistema inmune (que a su vez podría generar una reacción inflamatoria perjudicial para el paciente), la idea es usar las tijeras mágicas CRISPR para recortar todo lo que haga “ruido”.
“La idea es sacar los genes que desencadenan la respuesta inmunológica, de modo de lograr células reprogramadas hipoinmunes”, aclaró. Aunque “podría haber alguna respuesta del sistema inmune innato, el objetivo es evitar una respuesta del sistema inmune adaptativo, que en particular es el que provoca las reacciones inflamatorias”, apuntó.
“No quiero adelantar mucho el proyecto, pero a esas células les vamos a hacer dos modificaciones más para que sean todavía menos inmuno-reactivas; menos reconocibles por el sistema inmune”, dijo en alusión al trabajo que planifica desde su empresa biotecnológica, una vez que tenga suficientes inversores. Se centrarán en Parkinson, pero no descartan «sumar alguna cosa más».
El objetivo será completar en aproximadamente cinco años la llamada etapa preclínica: “Nosotros no estamos en condiciones de tratar pacientes. Nuestros proyectos terminan en los modelos preclínicos. Tenemos que desarrollar las células y hacer todos los estudios en animales. Después, la fase 1 se atravesará en conjunto con empresas más grandes que puedan iniciar el ensayo clínico”.
Clarín le preguntó a Pitossi por qué una empresa privada y no pública. El investigador habló del tamaño de la inversión y criticó la desatención que hoy tiene la ciencia en general: «El comienzo de las startups biotecnológicas empieza muchos años antes en la investigación básica. Actualmente se haya absolutamente desfinanciada».
AA